平成15年3月4日(火)実施 １２０分
1～11の設問に答えなさい。その場合、各解答欄には学籍番号、氏名を必ず記入すること。
また、12の解答欄には指定された教科書[人類遺伝学改訂第2版(柳瀬編)、ヒトの分子遺伝学第2版(村松・木南監修)]のうち、主にどちらを使用して学習したのかを含めて、「遺伝学」の講義についての要望や提案などを記入しなさい。
1.次の文(1)～(6)を読み、正しいものを示しているのは(A)～(E)のうちどれか。記号を選びなさい[5点]
(1)逆向(逆行)遺伝学とは、疾患→異常代謝産物→原因遺伝子→遺伝子マッピング→ゲノム解析→機能解析の順で解明する遺伝学的手法である。
(2)ヒトの約90%の遺伝子は染色体上に局在し、残り約10%がミトコンドリアに局在している。
(3)遺伝的表現促進現象(genetic anticipation)は3塩基反復配列の伸長(トリプレットリピート)と関係している。
(4)1つの遺伝子は複数のペプチドをコードしていることが多い。
(5)ヒトは計画的交配ができない代わりに、報告された異常形質をもつ多数の家系を利用できる。
(6)遺伝医学における生命倫理は、オートノミー(autonomy)、被害防止(nonmaleficence)、善行(beneficence)、正義(justice)の4原則からなるとされている。
(A)(1)～(6)のすべて, (B)(1)(2)のみ, (C)(3)(4)(6)のみ, (D)(3)(4)(5)のみ, (E)(3)(5)(6)のみ.
答え (E)
(2)ミトコンドリアに局在する遺伝子は３7。染色体上に約３万であるから0.1％程度。
(6)autonomy＝自己決定権
2.Ｘ染色体の不活化に関するLyonの仮説の内容を記しなさい。[5点]
FemaleのＸ染色体のうち、１本のみが遺伝的に活性、ほかの１本は不活性であり、これにより男女間の遺伝量の不均衡が制御されている。（Ｘ染色体上には種々の遺伝子座が存在するが、Ｙ染色体には雄性決定遺伝子以外にあまり重要な遺伝子は存在しない。そのため、Ｘ染色体を２本持つ女性の方が、Ｘ、Ｙ染色体を１本ずつ持つ男性よりも遺伝子量が多い。）
（１）個体発生の初期にＸ染色体の不活性化が起こる。
（２）不活化が生ずるとその特性は娘細胞に受け継がれる。
（３）不活化の決定はランダムに生ずる。このため父親由来Ｘ染色体と母親由来Ｘ染色体はそれぞれ半分ずつ不活化される。
3.次の(1)～(3)の項目の中から1つを選んで説明しなさい。解答欄にはどの項目について説明するのか、初めにその番号を明記すること。[10点]
(1)連鎖不平衡
密に連鎖している遺伝子座の対立遺伝子がまとまって遺伝する現象。ハーディー・ワインバーグ平衡により予想される遺伝子出現頻度からのずれが認められる。（相伴って認められる頻度が有意に高い）
(2)近交係数
血縁のある人同士の子孫の、ある遺伝子座の２つの対立遺伝子が同一の先祖から遺伝している確率のこと。
(3)ハーディー・ワインバーグの法則
集団内の対立遺伝子の頻度が世代を進んでも常に一定である、という法則。
ただしこれが成り立つのは、①任意交配が行われる、②自然選択が起こらない、③突然変異が起こらない、④移入、移出がない、⑤十分な大きさを持つ、という条件を満たす集団に限られる。
4.以下の文(1)～(17)について、( )内には正しい数字を、[ ]内には正しい言葉を考えて記入しなさい。[20点]
(1)子葉の色の黄色なエンドウの純系と、葉の色の緑色なエンドウの純系とを交配してえられたF1は全て子葉の色が黄色である。このF1同士をさらに交配した場合、子葉の色の黄色なエンドウと、緑色の子葉のエンドウとの頻度比は(① ３ ):1となる。
(2)集団遺伝学で対象となる個体相互間で交配の可能性を持ち、世代とともに遺伝子を交換する有性繁殖集団を[② メンデル ]集団と呼ぶ。
(3)ある遺伝子型A1A2のA1のホモ接含体の頻度が0.49で、ヘテロ接合体の頻度が0.42であれば、A2の遺伝子頻度は(③ 0.3 )である。
※ p^2＝0.49、2pq＝0.42 より、q^2＝0.09 よって q＝0.3
(4)Hardy-Weinbergの法則においては、あるアレルの遺伝子頻度が男性で0.8、女性が0.6であれば、子供の世代では男性の頻度は(④ 0.7 )となり、以後この頻度は保たれる。
※ この遺伝子をＡ、対立遺伝子をａとすると。
子の遺伝子型がＡＡになるのは 0.8×0.6＝0.48
父由来のＡと母由来のａでＡａ 0.8×0.4＝0.32
母由来のＡと父由来のａでＡａ 0.2×0.6＝0.12 Ａａは計0.44
ａａとなるのは 0.2×0.4＝0.08
以上より、遺伝子頻度は男女で一定となり、Ａ：0.48＋0.44/2＝0.70、ａ：0.44/2＋0.08＝0.30
(5)いとこ結婚の子の近交係数FIは(⑤ 1/16 )である。
(6)フェニールケトン尿症(PKU)は常染色体劣性遺伝病である。新生児約1万人に一人の割合で罹患児が生まれるとするとPKU遺伝子の頻度は(⑥ 0.01 )であり、両親の親縁係数が1/8の場合、罹患児が生まれる頻度は両親が近縁関係にない場合の約(⑦ 13 )倍である。
※q^2＝1/10000 より、q＝1/100。
近交係数をＦとすると、ＡＡ：p^2(1－F)＋pF＝p^2＋Fpq
Ａａ：2pq(1－F)＝2pq－2Fpq
ａａ：q^2(1－F)＋qF＝q^2＋Fpq
(7)集団サイズが[⑧ 小さく ]なると、その遺伝子構成は偶然的遺伝子頻度の浮動の影響を受けやすくなる。
(8)ある単一遺伝子病の原因となる変異がある集団で共通の場合、[⑨ 創始者（入植者） ]効果の可能性が高い。
(9)致死的な遺伝子が集団内に高い頻度で維持されている場合があるが、これは[⑩ 超優 ]性で説明できる。
(10)グアニンからチミンヘの一塩基置換を[⑪ トランスバージョン（transversion） ]と呼ぶ。
(11)コード領域内の塩基置換率は、5'非翻訳領域内の塩基置換率に比べ[⑫ 低 ]い。
※ 機能的に重要な領域ほど塩基置換は起こりにくい。
(12)ヒトゲノムのCG配列ではシトシンの[⑬ メチル化 ]が起きやすい。その後脱アミノ化が起こりシトシンから[⑭ チミン ]への塩基置換を来す。
(13)コード領域内の2塩基の欠失や挿入では[⑮ フレームシフト ]変異が起きる。
(14)遺伝子変換においては供与側の遺伝子の塩基配列は通常変化[⑯ しない ]。
(15)機能喪失変異では通常[⑰ 劣 ]性遺伝病となる。例外は[⑱ ハプロ ]不全の場合である。
※ ハプロ不全…１組の相同染色体の一方の遺伝子の不活化がその変異個体の表現型を変えること。
(16)ある病因遺伝子のイントロンの第一塩基に、GからAへの置換が見られる場合、[⑲ スプライシング ]に異常が起ることが考えられる。
(17)複数の遺伝子と環境因子により発症する遺伝子病を[⑳ 多因子 ]病とよぶ。
5.次の問に答えなさい。[5点x2]
(1)以下の塩基配列を持つ1本鎖DNAの中性塩溶液を加熱した後、適切な温度で保持した場合、完全な2本鎖DNAになり得るのはどの配列のDNAか。(A)～(E)のうちどれか正しいものの記号を選びなさい。但し、例えば(AT)nとは、ATが非常に多数回くりかえしたものを意味する。
(A)(AT)n、 (B)(ACGT)n、 (C)(AGTC)n、 (D)(AGCT)n、 (E)(ACTG)n
答え (A)、(B)、(D)？
(2)上記DNAで2本鎖になる速度が最も速いのは(A)～(E)のうちどれか。記号で答えなさい。
但しどの溶液もヌクレオチドとしてのモル濃度は同じとする。
6.( )に挿入すべき適切な用語を下の(A)～(W)の中から選び解答欄にその番号を記せ。[10点]
主要組織適合抗原(MHC)は、微生物等の抗原ペプチドをＴ細胞受容体(TCR)に提示することで免疫応答を惹起する。MHCはクラスⅠとクラスⅡに大別され、クラスⅠ分子は(① Ｂ：9～10 )の長さの抗原ペプチドを提示するのに対して、クラスⅡ分子はさまざまな長さの抗原ペプチドを提示する。MHCの各々の遺伝子座には多数の対立遺伝子が存在し、これを(② Ｌ：遺伝的多型 )という。
この対立遺伝子産物のアミノ酸残基の相違は、主に抗原ペプチドを結合する溝(グルーブ)に認められ、その結果MHCのタイプが異なれば結合する抗原ペプチドの種類が異なり、このことが免疫応答に個体差を生じる一因と考えられる。これまで、種々の疾患とMHC(ヒトではHLA)との相関が解析されてきた。しかしながら、MHC遺伝子領域は強い(③ Ｔ：連鎖不平衡 )にあるため、疾患とMHCとの強い相関が、実はMHC遺伝子領域内に存在する別の原因遺伝子によるものであったというケースも報告されている。αβTCRは、Vα、Jα、Vβ、Dβ、Jβをコードする遺伝子群の(④ Ｈ：再構成 )及びVα―Jα、Vβ―Dβ、Dβ―Jβ間におこるat
randomな塩基の挿入により理論上10の16乗に及ぶ多様性を獲得することが可能であるが、実際末梢で免疫応答に寄与するTCRレパートリーは胸腺での正と負の選択を経て形成されたものである。正の選択の結果、MHC拘束性が獲得され、一方、負の選択は免疫寛容獲得に重要な役割を演じると考えられている。例えば、A型とB型の両方のMHCを発現した骨髄細胞を、放射線照射したA型のMHCをもつマウスに移入すると、(⑤ Ｆ：A及びB )型のMHCに拘束された成熟Ｔ細胞が分化し、A及びB型のMHCに対して免疫寛容が獲得される。この正と負の選択は、αβTCRトランスジェニックマウスを用いることでより明確に示された。αβTCRトランスジェニックマウスを用いる利点は、(⑥ Ｒ：対立遺伝子排除 )によりほとんどすべてのＴ細胞が導入遺伝子にコードされるαβTCRを発現するため、その運命をフローサイトメトリーを用いて容易に解析できる点にある。例えば、MHCクラスⅠ分子であるH-2Dbに結合するH-Y抗原ペプチド(Y染色体によってコードされる蛋白に由来する抗原ペプチド)を特異的に認識するαβTCRトランスジェニックマウスをH-2Dbをもつ遺伝的背景で樹立すると、(⑦ Ｍ：オス )マウスの場合負の選択により胸腺細胞数が激減するのに対して、(⑧ Ｎ：メス )マウスの場合はCD4-CD8+Ｔ細胞への分化の偏りが認められる。
最近の構造生物学の進歩によりTCRとMHC/ペプチド複合体の結合に関する結晶構造が明らかにされ、クラスⅠ分子の場合と異なり、クラスⅡ分子ではTCRがペプチド収容溝に対して(⑨ Ｊ：直角 )に位置する傾向にあることが報告されているが、いずれの場合もTCRのCDR(⑩ Ｑ：３ )が抗原ペプチドとの結合に最も重要である。
[語群]
(A)4～5、 (B)9～10、 (C)13～14、 (D)A、 (E)B、 (F)A及びB、 (G)再重合、
(H)再構成、 (1)斜め、 (J)直角、 (K)遺伝的重複、 (L)遺伝的多型、 (M)オス、 (N)メス、
(0)1、 (P)2、 (Q)3、 (R)対立遺伝子排除、 (S)重複遺伝子排除、 (T)連鎖不平衡、
(U)連鎖平衡、 (V)単一遺伝子族、 (W)多重遺伝子族。
7.次の(1)～(12)の文章のうち、遺伝病と出生前診断について正しく記述しているものを2つ選び、番号を解答欄に記入しなさい。[5点]
(1)近年、羊水染色体検査は母体血液検査により代用可能となった。
(2)常染色体劣性遺伝はメンデル遺伝病のひとつの形式である。
(3)染色体異常が親世代にあれば、子の染色体異常は必発である。
(4)染色体検査が正常であれば、原則として遺伝病ではないと考えて良い。
(5)遺伝病の診断は遺伝子のDNA塩基配列の決定によってのみ確定できる。
(6)妊娠末期の染色体異常は絨毛検査によって診断されることが多い。
(7)超音波検査で胎児に形態異常が認められた場合には、染色体異常の可能性を考える必要がある。
(8)染色体異常は主にPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)によって検出される。
(9)羊水染色体検査は40歳以上の妊婦については健康保険より医療費が給付される。
(10)父親の年齢が30歳をこえると胎児染色体異常の可能性が急激に上昇する。
(11)夫婦が社会的な理由で、強く男女の産み分けを希望している場合は染色体検査のよい適応となる。
(12)胎児染色体異常は母体保護法による人工妊娠中絶の適応となる。
答え (2)と(7)
(6)絨毛検査は妊娠10～11週に行われる。副作用には流産、催奇形性。
(7)妊娠９～10週頃の胎児の後頭部付近にみられる皮下浮腫が大きい場合、染色体異常の可能性が20～40％になる。また、妊娠５ヶ月頃にみられる頭蓋内の脈絡叢胞も、それ自体病気の原因とはならないが、染色体異常の頻度が高くなる。
(10)父親の年齢が60歳を超えると異常の可能性が上昇するが、上昇率は緩徐である。
(12)「人工妊娠中絶の適応」（母体保護法第14条の１）
一 妊娠の継続又は分娩が身体的又は経済的理由により母体の健康を著しく害するおそれのあるもの。
二 暴行若しくは脅迫によって又は抵抗若しくは拒絶することができない間に姦淫されて妊娠したもの。
8.遺伝子治療におけるin vivo法とex vivo法について説明し、それぞれの長所を述べなさい。[5点x2]
(1)in vivo法
説明: 遺伝子導入ベクターを直接患者体内（皮膚、筋肉、肝臓、肺など）へ投与する。
長所: ベクターの投与が簡単で、コストダウンをはかることができる。
(2)ex vivo法
説明: 患者由来の細胞をいったん体外で培養、遺伝子導入処理をした後に患者に投与する。
長所: 遺伝子導入細胞の安全性を患者に投与する前にチェックできる。
9.遺伝的浮動とは何か。また、その効果について説明しなさい。[5点]
集団が小さい場合には、ある世代の遺伝子プールから、次の世代の個体を形成する配偶子が抽出される時の誤差が、集団の遺伝子頻度に大きな影響を与える。これが続くと、遺伝子はいずれ固定または消失する。
10.以下の問について1つを選んで答えなさい。解答欄にはどちらの設問について記述するのかについて、番号を明記すること。[5点]
(1)ヒトゲノム計画の定義または目的について簡単に記しなさい。
ヒトゲノム計画は、ヒトゲノムの全塩基配列を決定し、人の全遺伝子を同定。さらにその全遺伝子の機能を解析する、という計画である。この計画は、医療の分野で遺伝子治療を推進することが大きな目的となっている。
(2)ヒトゲノム解読がその発端を含めどのような技術プロセスで進められてきたかを記しなさい。
1986年、Dulbeccoが提唱し、1987年、Wadaがこの実現に技術的な可能性を開いた。その翌年、アメリカでパイロットプロジェクトとして開始され、1991年、国際プロジェクトとしてヒトゲノム計画が正式に発足した。
技術的には、Whole genome shotgunや、Clone by cloneといった方法が用いられ、多くの国や企業が一体となった研究が進められた。
11.次の(A)～(D)の文章中の( )に入る最も適当な語句を、下の語群(1)～(45)のうちから選びなさい。[15点]
(A)遺伝子(染色体)の2段階の変化により発癌に至ることで知られる遺伝性の腫傷が(① ５：網膜芽細胞腫 )であるが、クヌドソンはこれをモデルとして(② ３８：2ヒット・セオリー )という発癌機構を提唱した。
(B)大腸がん発癌モデルとして遺伝性の2つの病態が知られている。一つはポリープが多発しそこから発癌する疾患で(③ ４：家族性大腸ポリポーシス )と呼ばれる。これに関与する遺伝子として1992年に(④ ４４：APC )がクローニングされた。また、もう一つの遺伝性大腸がんとして知られる(⑤ １１：HNPCC )では遺伝子(⑥ ２：MSH2 )が変化していることが知られている。この(⑥)は、がん関連遺伝子のカテゴリーの中では(⑦ １５：修復遺伝子 )に属していることが知られている。一般の多くのがん(非遺伝性腫瘍)では複数の遺伝子変化が積み重なって発癌が生ずると考えられているが、これを(⑧ ２２：多段階発癌 )と呼ぶ。一般の大腸がんでは(④)は腫瘍発生の(⑨ ○a)早期 b)後期)に遺伝子変化を起こすことが知られている。
(C)がん遺伝子の一つとしてerbB2/Her2/neuが知られているが、癌細胞で活性化する主な機序は(⑩ １７：遺伝子増幅 )である。乳癌では手術後切除標本についてこの遺伝子の(⑩)を(⑪ １４：ELISA法 )あるいは(⑫ ２０：FISH法 )といった検査法で調べ、適応があれば治療薬(⑬ １９：ハーセプチン )を使用できるようになった。(⑬)はこの遺伝子(erbB2/Her2/neu)産物に対する(⑭ ３６：ヒト－マウスキメラ型モノクローナル抗体 )である。
(D)遺伝子治療でもっとも多く用いられているベクターは(⑮ ４５：アデノウイルス・ベクター )であり、がんの治療についてはサイトカイン遺伝子、およびがん抑制遺伝子として(⑯ １２：p53 )が最も多く使われている。
[語群]
(1)レトロウイルス・ベクター、 (2)MSH2、 (3)ハセプトシン、 (4)家族性大腸ポリポーシス、 (5)網膜芽細胞腫、 (6)1ヒット・セオリー、 (7)クローン選択説、 (8)DCC、 (9)テロメラーゼ活性の上昇、 (10)myc、 (11)HNPCC、 (12)p53、 (13)多遺伝子発癌、 (14)ELISA法、 (15)修復遺伝子、 (16)RNAi、 (17)遺伝子増幅、 (18)BRCA-2、 (19)ハーセプチン、 (20)FISH法、 (21)タキソール、 (22)多段階発癌 (23)ras, (24)遺伝子組み換え、 (25)包括的発癌機構、 (26)トポイソメラーゼ阻害剤、 (27)3ヒット・セオリー、 (28)クローン病、 (29)プロモーター領域のメチレーション、 (30)VHL、 (31)プラスミド・ベクター、 (32)パセトシン、 (33)免疫染色法、 (34)細胞周期関連遺伝子、 (35)ゲノム・シークエンス法、 (36)ヒト－マウスキメラ型モノクローナル抗体、 (37)チロシンキナーゼ活性阻害剤、 (38)2ヒット・セオリー、 (39)遺伝子突然変異、 (40)FHIT、 (41)抗生物質、 (42)ミトコンドリア異常、 (43)潰瘍性大腸炎、 (44)APC、 (45)アデノウイルス・ベクター
※ HNPCC…hereditary non polyposis colon cancer＝遺伝性非腺腫性大腸がん
※ FISH…fluorescence in situ hybridization＝蛍光in situハイブリダイゼーション
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