(I)
解答として正しいものに○、間違っているものに×をつけよ。
1． 夫が血友病Aの患者であるが、妻は凝固系に異常のない夫婦が遺伝子相談に訪れた。2年前に第1子を妊娠したが、妊娠第10週で流産したとのことである。今回再び妊娠したため、児の病気を心配している。なお、夫婦ともその両親は健在で特に出血傾向はないとのことである。
(1) 羊水細胞の染色体検査で染色体異常があれば、児は血友病Aと診断できる。
(2) 子が男児の場合、血友病Aを発症する確率は約50％である。
(3) 子が女児の場合、血友病Aを発症する確率は約50％である。
(4) 性によらず、子が血友病Aを発病する確率は約50％である。
【解答】(1)× (2) × (3) × (4) ×
【解答】血友病hemophilia cf.朝倉p1908
血友病A…X連鎖劣性遺伝病。染色体異常を認めることはできない。
この場合、おそらく妊婦はキャリアーではない。ということは生まれてくる児は女児の場合キャリアー、男児の場合正常となる。父XaY―XX母→→→XaX, XaX,
XY, XYということ。ただ、流産との因果関係が不明。
2． 第1子(4歳、男児)が最近先天性副腎過形成であると診断された母親が、第2子を妊娠中とのことで遺伝相談に訪れた。なお、父親（30歳）は最近発作性に高血圧が生じるようになったため、現在検査目的で入院中とのことである。
(1) 現在妊娠中の第2子が先天性副腎過形成を発症する確率は50％以上と考えられるので、羊水検査で染色体異常を調べることをすすめる。
(2) 妊娠中の第2子が先天性副腎過形成を発症する確率は約25％である。
(3) 妊娠中の第2子が女児であれば、先天性副腎過形成を発症する確率はきわめて低い。
(4) 羊水細胞にX染色体の異常（転座や欠失）があれば、妊娠中の第2子は先天性副腎過形成を発症する危険度が極めて高いと診断できる。
【解答】(1) × (2)○ (3) × (4) ×
【解答】先天性副腎過形成
常染色体劣性遺伝病。Cortisolの生合成系酵素に異常があり、ACTH産生過剰を起こし、cortisol代謝産物が蓄積する。最も多いのは6番染色体短腕21‐hydroxylase欠損症である（染色体レベルでは分からないはず）。この場合父母ともにAaのキャリアーと考えられる。よって、aaは25％であり、男女差はない。
３．生来健康であった男性が特発性肥大型心筋症と診断された。この男性患者の家系では、父方の伯父（65歳）が最近心不全で死亡している。また、母方の祖父と祖父の弟がどちらも30代に突然死したとのことであるが、患者の両親（いずれも５０代）は健常である。この男性患者には１５歳の妹がいるが、この妹は学童検査で心電図異常を指摘されたことはない。
(1)娘が将来肥大型心筋症を発症する可能性は否定できないが、その確率は一般集団における有病率（約500人に1人）と同程度である。
(2)この男性患者に子ができた場合に、その子が肥大型心筋症を発症する確率は一般集団と同程度である。ただし、女児の約50％は保因者となる。
【解答】(1) × (2) ×
【解答】肥大型心筋症 cf．朝倉p680
常染色体優性遺伝なので両方×。多くの場合家族性で、頻度は1/500（循環器の遺伝病の中で最も高頻度）。20歳以降に発症することが多く、男性に多い。突然死の原因となる。
(Ⅱ)
ポジショナルクローニングとは、目的の遺伝子の染色体上の位置に関する情報のみを手がかりに疾患の原因遺伝子を同定する方法です。最初の成功は、1986年に報告され、分子遺伝学の輝かしい時代の幕開けでした。Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)、嚢胞性線維症(CF)、Huntington舞踏病（HD）,多発性嚢胞腎（PKD）,大腸癌、乳癌といった重要な疾患の遺伝子が、相次いで単離されています。しかし、ポジショナルクローニングに要する労力は膨大で、1995年までに、この方法で明らかにされた遺伝子は約50の遺伝病遺伝子にとどまっています。今後は、全染色体の完全な物理的地図が作成され、大まかな染色体上の位置が分かれば、その領域から候補遺伝子を選び出し、スクリーニングを行うという位置的候補遺伝子検索が主体になるといわれています。
それでは問題です。疾患の原因遺伝子の染色体上の位置を大まかに知るには、どのような方法で行うのでしょうか？その方法で染色体上の位置が明らかになる理由とともに述べてください。
【解答】（明らかに傾向が違います）
ノンパラメトリック連鎖解析を用いる。これは完全な遺伝モデルの特定が困難な場合に、ノンパラメトリック、つまりモデルなしで行う解析である。非患者を無視し、患者群のみを調べ、共有されている対立遺伝子や染色体部分だけを追求する。具体的には対立遺伝子マイクロサテライトを遺伝子マーカーとして、患者群について共通するものを調べ、その付近に原因遺伝子があるとする。
(Ⅲ)
a~jにはいる適当な語句を解答欄に記入せよ。
血友病Aは、凝固（a）因子の欠損があり、臨床的に深部出血があり検査において（b）の延長で発見される。（a）因子の遺伝子は（c）染色体（d）腕末端に位置し、血友病Aは（e）遺伝形式を呈する。よって、血友病A患者（男）と正常者の女児はすべて（f）である。
重症型血友病A患者遺伝子異常で最も多いのは、遺伝子（g）である。一方、Von Willebrand病（vWD）の遺伝子形式は、（h）であることが多い。vWDタイプ２Bは、vW因子A1ドメインのアミノ酸置換によって発症する。この遺伝子異常は（i）を呈している。臨床的にvWDは、粘膜出血が多く、検査上（j）の延長が最も顕著である。
【解答】(a)Ⅷ (b)APTT (c)X (d)長 (e)伴性劣性 (f)キャリアー (g)逆位 (h)常染色体優性遺伝 (i)ミスセンス変異 (j)出血時間
(Ⅳ)
Q1：すべての新生児の約何パーセントがその後の生活の途上で遺伝的な要因が重要な役割を果たす疾患に罹患するであろうか。
a：0.01％ b：0.1％ c：1％ d：5％ e：10％
【解答】ｄ
【解説】
Q2：ヒト半数体ゲノム（Haploid genome）について正しいものを選びなさい。
1）3×1010bp(base pairs)のDNA塩基対からなる。
2）3×10９bp(base pairs)のDNA塩基対からなる。
3）3×10８bp(base pairs)のDNA塩基対からなる。
4）約5～10万個の構造遺伝子が含まれる。
5）約50～100万個の構造遺伝子が含まれる。
a:14 b:24 c:34 d:25 e:35
【解答】ｂ
【解説】塩基対は30億。99年なので4～5万とされたのかと。現在は約3万個とされる。
Q3：Down症候群について正しいのはどれか。
1） 高齢出産で発生頻度が増加する。
2） 転座型のときは、同胞発生の危険がある。
3） 筋緊張が低下する。
4） 目じりが下がっている。
5） 腎奇形の合併が多い。
a：123 b：125 c：145 d：234 e：345
【解答】a
【解説】朝倉p2086～「染色体異常」
4）眼瞼裂斜上、要するに目じりは上がりがち。
5）多いのは心奇形
Q4：性染色体の数の異常について次の記載について正しいものの組み合わせはどれか。
1） ターナー症候群の代表的な核型は45、Xである。
2） ターナー症候群の症状のひとつは高身長である。
3） クラインフェルター症候群の代表的な核型は47、XXYである。
4） クラインフェルター症候群は男性不妊の主要な原因である。
a：134 b：12 c：23 d：4 e：1～4
【解答】a
【解説】
Turner症候群…染色体数が45、X染色体1本が代表的である。種々の奇形が存在し、発育不全、翼状頚、外反肘、無月経など。
Klinefelter症候群…染色体数が47、XXY。患者は男性として発育するが不妊の原因。雄の三毛猫は動物の同じ型。
Q5：染色体分析の適応になるものを選べ。
1） 繰り返す流産
2） Prader-Willi症候群
3） 先天性多発奇形
4） 白血病
5） 原因不明の精神遅滞
a：1345 b：1235 c：2345 d：1234 e：1～5すべて
【解答】e
【解説】要するに全部適応です。
Prader-Willi症候群…低身長、精神遅滞、著しい肥満を伴う多食、および性器発育不全が特徴。多くは15q(長腕)11-13領域欠損。母親からの片親性ダイソミー例もある。
Q6：次のカウンセリングのうち不適切なものを2つ選べ。
a． いとこ同士のカップルが遺伝カウンセリングに訪れた。近親者に若いうちに死亡したものや、精神遅滞、奇形などを持つものはいない。「近親婚は絶対に避けるべきものではないが、常染色体劣性遺伝病や奇形の発生頻度が若干上昇するので、二人でよく相談して決める」ように助言した。
b． 父親が子供を連れて親子鑑定を希望して来院。遺伝カウンセリングでは親子鑑定は行わない方針であることを告げて、納得して帰ってもらった。
c． 片方が染色体転座保因者の夫婦が、出生前診断を希望し羊水検査を受けた。ところが、結果が出る前に、検査を受けたことを後悔して結果は聞きたくないと申し出たしかし結果が正常であったため、検査結果は正常とだけ伝えた。
d． 早期治療で知能正常なフェニルケトン尿症の子を持つ夫婦（DNA検査で夫婦ともに保因者）が、次子を妊娠し慎重に相談し、出生前診断を受けた。その結果、胎児も患児であることが判明した。十分なカウンセリングの後、夫婦で再度十分検討して、妻の意思でそのまま出生に至った。
e． クライアントは男性。今度結婚するフィアンセは健康だが彼女の弟がハーラー病に罹患している。結婚した場合、同じ病気の子が生まれる可能性がどの程度あるか知りたくて来院した。再発危険度はそれほど高くないことを説明し、安心してもらった。
【解答】c,e
【解説】
(a)○
(b)○？
(c)×聞きたくないのに伝えてはまずいのでは。
(d)○
(e)×？Hurler症候群…常染色体劣性遺伝のムコ多糖沈着症。この件については、結婚前のフィアンセに対して彼女の同意なしに勝手に話してよいものかどうか。
Q7：先天性聾唖の大多数は、常染色体劣性遺伝型で、日本ではその頻度は、新生児1万人につき約1.4人と推定されている。次の問いに対して最も近い値の組み合わせを選択せよ。
1） 任意に選んだ1人が、劣性聾唖の保因者である確率は？
2） 先天性聾唖の兄と姉を持つ年頃の女性が遺伝相談に訪れた。彼女の聴覚は正常。彼女が聾唖遺伝子の保因者である確率は？
3） 彼女が、血縁関係のない男性と結婚した場合、子が聾唖になる確率は？
4） 彼女が、もし聴覚正常ないとこと結婚した場合、子が聾唖になる確率は？
a：1/80, 1/2, 1/640, 1/32 b：1/40, 2/3, 1/240, 1/24
c：1/200, 2/3, 1/1200, 1/24 d：1/40, 1/2, 1/320, 1/24 e：1/40, 1/2, 1/320, 1/32
【解答】e
【解説】一本の染色体が疾患遺伝子を持つ確率をxとすると、x^2＝1.4/10000
x＝√(1.4/10000)＝√(1.4)/100よって約１/80.
ヘテロの患者(保因者)である確率は染色体が2本なので1/80×2＝1/40
2)以下の3パターンがあるので、6/1２＝1/2
父Aa──┬──Aa母
┌─┬┴┬─┐
AA Aa Aa aa
父Aa──┬──aa母
┌─┬┴┬─┐
Aa Aa aa aa
父aa──┬──Aa母
┌─┬┴┬─┐
Aa Aa aa aa
3)男性が患者の場合は確率が低いので無視し、保因者の場合が問題となる。男性が保因者のとき（1/40）、彼女も保因者で(1/2)、生まれてくる子供の1/4が先天性聾唖になる。
1/40×1/2×1/4＝1/320
4）この「彼女」のおじさん（あるいはおばさん）が保因者である確率は1/2。（父方にしろ母方にしろ、「彼女」の祖父母のいずれかは保因者なので。）（おじさんが聾唖である可能性もありますが、確率は低いので無視しました。）すると、いとこがおじさんから劣性遺伝子を受け継ぐ確率は1/2×1/2＝1/4。血縁関係にないおばさん（あるいはおじさん）が保因者である確率は1/40。おばさんから劣性遺伝子を受け継ぐ可能性はずっと低いのでこれも無視し、いとこが保因者である確率が1/4であるとすると、このいとこと結婚し、聾唖の子供が生まれる確率は、1/2（彼女が保因者の確率）×1/4（いとこが保因者の確率）×1/4＝1/32
(Ⅴ)
（たくさんの選択肢が並んでいたらしい。復元できなかった模様。）
① この中からアルツハイマーに関係するものを4つ選べ。
② この中からCAGリピート病を4つ選べ。
③ この中からCTGリピート病を２つ選べ。
【解説】
CAG repeat…ポリグルタミン病。脊髄小脳失調症（SCA-6）。Huntington舞踏病
Dentatorubropapllidoluysian atrophy(DRPLA；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症)
CTG repeat…筋緊張型ジストロフィー。脊髄小脳失調症（SCA-8）？
(Ⅵ)
サラセミアについて正しいものを5つ選べ。（１５の文章から選択だったらしい。これも復元できなかった模様。）
(Ⅶ)
括弧内に適当な言葉を下欄の文字群より選び、解答欄にアルファベット文字で答えなさい。
1. 癌遺伝子は癌の増殖において（1）の役であり、癌抑制遺伝子は（2）の役である。
2. 癌遺伝子は英語で（3）といい、癌抑制遺伝子は（4）という。
3. 癌の発生は多段階の遺伝子の（5）の蓄積による。
4. LOH陽性と言う事は、染色体の（6）が見られることを意味する。
5. LOHとは（7）のことである。
6. 癌抑制遺伝子を検索する方法として（8）がよく用いられる。
7. 癌遺伝子の活性化は（9）で起こる。
8. 家族性大腸腺腫症は（10）のよいモデルである。
9. 大腸癌で変異がよく認められる癌抑制遺伝子はp53, DCCと（11）である。
10. p53遺伝子は（12）番染色体の（13）腕に存在する。
11. 膵癌では（14）遺伝子の変異が高率に認められる。
12. 肝細胞癌の発癌には、（15）やアフラトキシンが深く関与していると考えられている。
13. B型肝炎の発癌には（16）蛋白が関与していると考えられる。
14. 進行した肝細胞癌で高頻度に変異が見られる癌抑制遺伝子は（17）である。
15. C型肝炎の発癌にはC型肝炎ウイルスそのものと慢性の炎症による肝細胞の壊死と（18）の繰り返しが関与していると考えられている。
16. 肝炎なくして（19）なしと言われている。
17. C型肝炎ウイルスの肝発癌は（20）を用いた研究によって証明された。
(a)ブレーキ (b)アクセル (c)ras (d)oncogene (e)suppressor
gene (f)p53 (g)APC (h)17 (i)欠失 (j)再生
(k)LOHの検索 (l)アフラトキシン (m)多段階発癌 (n)点突然変異 (o)変異 (p)短 (q)癌抑制 (r) X
(s)C型肝炎ウイルス (t)肝癌 (u)トランスジェニックマウス (v)ヘテロ接合性の消失
【解答】(1)b (2)a (3)d (4)e (5)o (6)i (7)v (8)k (9)n
(10)m(11)g (12)h (13)p (14)c (15)s? (16)r (17)f (18)j (19)t (20)u
【解説】トランスジェニックマウス…新しい遺伝子を導入して作ったマウス。
(Ⅷ)
[１]妊娠初期の出生前（染色体異常、DNA診断）に用いられる検査法について正しいのはどれか。
1. 絨毛採取法（Chorionic villi sampling）
2. 胎児採血法（Fetal blood sampling）
3. 脱落膜採取法（Decidua sampling）
4. 胎児皮膚採取法（Fetal skin sampling）
5. 胎児肝細胞採取法（Fetal liver sampling）
a．12 b．15 c．23 d．34 e．45
【解答】a?
【解説】2003年本試では絨毛採取法と羊水採取法がメイン。
[２]ダウン症候群について正しいのはどれか。
1. 卵子の成熟分裂異常によるものが多い。
2. 母体年齢が30歳以上で本症のスクリーニングの対象である。
3. VSDが診断の契機になることが多い。
4. 診断は血清トリプルマーカー検査によって行われる。
5. 転座型は遺伝することがある。
a．12 b．15 c．23 d．34 e．45
【解答】ｂ
【解説】
1．○ 2．× 4．×染色体検査 5○
3．Down症候群に多いのは心室中隔欠損VSD、心内膜床欠損症ECD、Fallot四徴症。
VSDはもともと頻度が高く、診断の契機にはなりにくい。一方ECDはその患者の半数以上がDown症候群との合併。
(Ⅸ)
次の書く文章中の( )に当てはまる語句を下から選び、アルファベットで示せ
・ 遺伝子工学の発達によって、微量な蛋白質の遺伝子レベルでの解析が可能になった。このように遺伝子を分離することを遺伝子（1）という。
・ ある遺伝子のセンス鎖と相補的な塩基配列の合成オリゴヌクレオチドを細胞に取り込ませることによって、遺伝子の形質発現が抑制される。このようにして、その遺伝子産物の機能を推定する方法を（2）という。
・ 遺伝子発現量は基本的に（3）の活性と、（4）の安定性に支配されていると考えられる。遺伝子発現には常に一定量の発現を示す構成的発現様式と、LPS刺激を受けた単球・マクロファージが産生する（5）や（6）のような炎症関連遺伝子の（7）的発現様式がある。
・ さまざまなサイトカインの遺伝子クローニングがなされ、マウスの株化ヘルパーT細胞のサイトカイン産生パターンを調べた結果、IL-2や（8）を産生するものの,（9）、IL-5,IL-6,IL-10を産生しない1型と、その逆の産生パターンを示す2型に分けられた。
・ サイトカインは免疫反応調節に大きく関わっているが、ウイルスにはサイトカイン類似物質やサイトカイン結合蛋白を有しているものも見つかった。（10）ウイルスにはIL-10と極めて相同性の高い遺伝子が存在し、ヒトに感染する際に免疫系を揺さぶる可能性がある。
語句：(A)ブロッティング (B)クローニング (C)翻訳 (D)転写 (E)分裂 (F)rRNA
(G)tRNA (H)mRNA
(I)PCR法 (J)誘導 (K)ノザン・ブロット (L)ヘルペス (M)ポリオ (N)EB (O)TNF-α
(P)突然変異 (Q)形質転換 (R)IL‐4 (S)GM-CSF (T)アクチン (U)IFN-γ
(V)アンチセンス・オリゴ法 (W)シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）
【解答】(1)B (2)V (3)D (4)H (5)O (6)W (7)J (8)U (9)R (10)N
(Ⅹ)次のA欄のものと関連が深いものをB欄から選びアルファベットを記入せよ。
A欄
1． 急性前骨髄性白血病
2． 濾胞性リンパ腫
3． 急性骨髄性白血病（FAB M2）
4． 好酸球増多を伴う急性骨髄性単球性白血病
5． バーキットリンパ腫
B欄
a. t(9;22)
b. t(15;17)
c. t(8;14)
d. inv(16)
e. bcl2
f. t(8;21)
【解答】1-b 2-e 3-f 4-d 5-c
【解説】遺伝子の変異とキメラ遺伝子の産物
朝倉p1861表14-51、またはStep内科２p257～を参照
１．急性前骨髄性白血病…AML with t(15;17)(q22;q11-12) and variant
PML/RAR-α
２．濾胞性リンパ腫(Step内２p301)…t(14;18)(q32;q21) bcl-2遺伝子が活性化し、BCL-2蛋白が過剰発現。
３．FAB分類のM2＝AML with maturation t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO
４．異常好酸球増多を伴うAML…inv(16)(p13;q22) or t(16;16)(p13;q11) CBFβ/MYH11X
５．Burkittリンパ腫…t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11) or t(2;8)(p12;q24)の3種類 c-MYC
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